Si le premier film de Guillaume Canet ("Mon idole") était passé assez inaperçu au box office, son second film ("Ne le dis à personne") avait été un gros succès à 3,1M d'entrées. Mais celui-ci était un thriller, et "Les petits mouchoirs" a un côté comédie plus proche de "Mon idole" (même si "Les petits mouchoirs" est aussi un drame, il n'est vraiment pas proche de "Ne le dis à personne").
Le casting réunit de nombreux comédiens populaires, mais aucun d'eux n'est capable en 2010 de remplir les salles sur son seul nom (en dehors de Dujardin, mais qui n'a qu'un petit second rôle en temps de présence à l'écran). Avec ce casting, le budget est assez élevé, le film se doit de dépasser le million d'entrées, deux millions seraient mieux.

Il sort le 20 octobre, les vacances commencent le 23, sans réelle concurrence sur le créneau comédie pour adultes (les deux plus gros films positionnés pour les vacances sont familiaux : la suite d'"Arthur et les Minimoys" et "Moi, moche et méchant"). Avec 0,166M d'entrées (chiffres distributeur) le premier jour, le lancement est réussi, mais avec plus d'un million d'entrées en 5 jours, c'est carrément excellent! Il termine la semaine à plus de 1,3M d'entrées.
Et malgré que le film ne soit pas familial, il profite des vacances avec +5% en seconde semaine, signe d'un très bon bouche à oreille, malgré des avis tranchés (il est le seul film pour adultes à progresser, sans que son élargissement du parc de salles soit significatif). Et c'est déjà 2,8M d'entrées en deux semaines, le score de "Ne le dis à personne" sera largement dépassé, c'est un grand succès pour Canet, très impliqué dans le film même s'il n'y joue pas.
Après les vacances, la chute est plus marquée à 44%, mais c'est la meilleure baisse de tout le top 20! Le film plait vraiment, et ajoute 0,8M à son cumul, avec déjà 3,6M c'est une excellente surprise au box office.
L'arrivée de "Potiche" l'expulse de la place de n°1 hebdomadaire, mais malgré l'arrivée de cette autre comédie pour adultes, également chorale avec une pléiade d'acteurs connus, "Les petits mouchoirs" ne baisse que de 10%, profitant bien du jeudi 11 novembre. Et c'est déjà 4,3M de cumul.
Il souffre plus en semaine 5, avec -48%, prenant un chemin plus classique, passant sous les 0,4M d'entrées (4,7M de cumul). Ceux qui n'ont pas aimé le film le font savoir haut et fort (dans la presse professionnelle comme dans les réseaux sociaux), agacé par ce succès.
"Les petits mouchoirs" sera encore deux semaines au-dessus des 100 000 entrées, passant ainsi après 7 semaines les 5M d'entrées.
Les 5,2M sont passés mi-décembre, après 9 semaines dans le top 20.
Il termine 2010 à 5,30M d'entrées (CNC), et fin 2011 il atteint 5,45M d'entrées (CNC), second plus gros succès des sorties de 2010 et premier film français.